Berbagi pengetahuan, dari mana saja, dari siapa saja, untuk semua

Nobel Fisiologi & Kedokteran 2013: Meneliti Perjalanan Molekul

Bagi kita yang mencintai perkembangan ilmu pengetahuan, pasti senang untuk mengikuti rangkaian acara penghargaan Nobel setiap tahun. Akan tetapi sering juga kita bertanya, mengapa ilmu biologi sebagai salah satu ilmu yang luas dan berkembang pesat dalam dunia penelitian tidak dibuat kategori tersendiri dalam penghargaan Nobel? Padahal, banyak pemenang penghargaan Nobel Fisiologi dan Kedokteran yang berasal dari latar belakang keilmuan biologi. Dari beberapa spekulasi yang beredar mengenai hal itu, salah satunya adalah karena ilmu biologi merupakan ilmu dasar yang merupakan bagian penting dalam kemajuan dunia kedokteran.

Tahun 2013 ini, peraih Nobel di bidang fisiologi dan kedokteran dianugerahkan kepada tiga orang ahli biologi, Randy W. Schekman, James E. Rothman, dan Thomas C. Südhof, atas jasa mereka menemukan teori mekanisme perjalanan molekul di dalam sel hingga ke luar sel.

  Randy W. Schekman, James E. Rothman, dan Thomas C. Südhof (gambar dari http://nobelprize.org).

Randy W. Schekman, James E. Rothman, dan Thomas C. Südhof (gambar dari http://nobelprize.org).

Sebagai pengantar bagi teman-teman, yuk buka dulu rubrik biologi majalah 1000guru edisi ke-5 (Maret 2011) yang berjudul “Sel: Si Kecil yang Canggih”.  Edisi tersebut bisa diunduh melalui situs http://1000guru.net.

Kalau teman-teman sudah baca lagi artikel tersebut, saatnya kita simak bersama bagaimana kecerdasan dan ketekunan para peraih Nobel ini hingga bisa menemukan mekanisme molekuler yang sebelumnya masih merupakan misteri di dunia biologi sel.

ed32-biologi-2

Perhatikan gambar di atas, koordinasi antarsel di tubuh kita merupakan suatu proses yang kompleks. Pada gambar tersebut, vesikel (ditandai dengan warna biru) dihasilkan oleh retikulum endoplasma dan badan Golgi (A) akan membawa muatan molekul keluar dari sel dengan proses eksositosis (B). Selain itu, vesikel bermuatan molekul yang dihasilkan sel lain akan masuk ke sel target melalui proses endositosis (C).

Lalu, bagaimana lalu lintas perjalanan molekul di dalam vesikel dapat mencapai sel target yang tepat dan di waktu yang tepat pula? Mari kita lihat apa yang dilakukan para peraih penghargaan Nobel Fisiologi/Kedokteran tahun ini untuk memahami fenomena tersebut.

1. Randy W. Schekman

  • Lahir di St.Paul, Minnesota, Amerika Serikat, 30 Desember 1948
  • Bidang yang ditekuni: Fisiologi sel
  • Afiliasi: University of California, Berkeley, California, Amerika Serikat
  • Penemuan: Gen pengkode protein yang berperan sebagai pengatur lalu lintas vesikel

Schekman belajar biokimia dengan peraih penghargaan Nobel tahun 1959, Arthur Kornberg. Dalam masa studinya bersama Kornberg, Schekman mendapat sebuah ide untuk meneliti bagaimana pengaturan perjalanan vesikel di dalam sel pada ragi (Saccharomyces cerevisae). Pada saat itu sel-sel ragi bukan merupakan material utama dalam penelitian sekresi (pengeluaran) sel. Namun pada satu kuliah yang ia datangi, Schekman menemukan ilmu baru bahwa ragi juga mensekresikan glikoprotein sehingga organisme tersebut dapat digunakan untuk mempelajari regulasi transport di dalam sel.

Schekman menggunakan mutan yang sensitif terhadap temperatur sehingga sekresi enzim dapat terakumulasi di dalam sel dan dapat diidentifikasi. Schekman dan koleganya, Peter Novick, pada awalnya dapat mengidentifikasi dua gen yang mengatur transpor vesikel termasuk perjalanan vesikel tersebut dan fusi vesikel tersebut pada membran sel, yaitu gen sec1 dan sec2. Gen sec1 diketahui bertanggung jawab dalam mekanisme fusi (penyatuan) vesikel dengan membran dengan cara mengatur interaksi reseptor protein SNAP (reseptor untuk perlekatan pada membran) pada semua sel eukariotik, termasuk juga antarsel saraf. Protein SNAP ini secara lebih detail telah diteliti oleh peraih nobel lain tahun ini, James E. Rothman.

Dengan kesuksesan yang disertai kegigihannya, Schekman dan koleganya kemudian dapat mengidentifikasi 23 gen yang mengatur transpor vesikel di dalam sel. Di antara 23 gen tersebut, mutasi pada gen sec17 dan sec18lah yang menyebabkan terakumulasinya vesikel-vesikel kecil di dalam sel sehingga gen tersebut memang bertugas untuk mengatur transpor vesikel, terutama keluar sel.

Sel ragi normal dan mutan yang menjadi objek penelitian transpor vesikel. (Kiri) Sel pada ragi yang normal atau tidak termutasi, terlihat bahwa transpor vesikel lancar. Namun pada sel mutan (kanan) yang telah dimanipulasi secara genetik, terdapat penumpukan vesikel di dalam sel sehingga gen yang termutasi tersebut merupakan gen yang mengatur transpor vesikel baik antar kompartemen di dalam sel maupun ke permukaan sel. (Kanan) gen-gen yang berhasil ditemukan dan berperan penting dalam transpor vesikel. Sumber gambar: www.nobelprize.org dan Nature Medicine, Vol.8 No.10, 2002.

Sel ragi normal dan mutan yang menjadi objek penelitian transpor vesikel. (Kiri) Sel pada ragi yang normal atau tidak termutasi, terlihat bahwa transpor vesikel lancar. Namun pada sel mutan (kanan) yang telah dimanipulasi secara genetik, terdapat penumpukan vesikel di dalam sel sehingga gen yang termutasi tersebut merupakan gen yang mengatur transpor vesikel baik antar kompartemen di dalam sel maupun ke permukaan sel. (Kanan) gen-gen yang berhasil ditemukan dan berperan penting dalam transpor vesikel. Sumber gambar: www.nobelprize.org dan Nature Medicine, Vol.8 No.10, 2002.

2. James E. Rothman

  • Lahir di Haverhill, Massachussets, Amerika Serikat, 3 November 1950
  • Bidang yang ditekuni: fisiologi sel
  • Afiliasi: Yale University, New Haven, Connecticut
  • Penemuan: kompleks protein yang berperan dalam fusi (penyatuan) vesikel dengan membran sel target

Sekitar tahun 1970an saat Rothman memimpin sebuah grup riset muda di kampusnya, ia memulai penelitian dengan menggunakan sel yang terinfeksi oleh Vesicular Stomatitis Virus (VSV). Pada sel yang terinfeksi VSV, sel tersebut akan memproduksi VSV-G protein, yang berfusi dengan badan Golgi. Pada saat itu, Rothman telah menerbitkan banyak publikasi karya ilmiah mengenai transpor intrasel dari protein VSV-G.

Melalui tahap tersebut, Rothman menggunakan prosedur yang sama untuk mengidentifikasi mekanisme fusi vesikel serta protein pada sitoplasma yang diperlukan untuk transpor vesikel tersebut. Protein pertama yang ditemukan adalah protein NSF (N-ethylmaleimide-sensitive factor). Kemudian Rothman juga kembali menemukan adanya protein lain yang berperan penting dalam pembentukan NSF tersebut, yaitu SNAP (soluble NSF-attachment protein). SNAP kemudian ditemukan untuk melekat pada membran dan membantu produksi NSF. Rothman berkolaborasi dengan Schekman dalam meneliti relasi antara gen sec17 dengan protein SNAP.

Selanjutnya Rothman beralih meneliti jaringan saraf untuk lebih dalam meneliti fusi vesikel tersebut. Ia kemudian kembali menemukan protein reseptor SNAP yang disebut dengan SNARE (soluble NSF-attachment protein receptor). Ia menemukan bahwa SNARE yang merupakan reseptor yang terdapat secara spesifik pada vesikel dan membran sel target. SNARE pada vesikel disebut v-SNARE dan SNARE pada membran sel target disebut t-SNARE.

v-SNARE yang spesifik akan berikatan dengan t-SNARE yang spesifik. Penemuan tersebut menjadi jawaban  dari pertanyaan bagaimana vesikel yang berjalan keluar menuju sel target dapat berlekatan dengan sel target yang benar dan tepat.

Mekanisme pelepasan molekul dari vesikel ke target sel tujuan melalui perlekatan v-SNARE dan t-SNARE spesifik. Sumber gambar: http://nobelprize.org (dengan modifikasi) dan Nature Medicine, Vol 8 No. 10, 2002.

Mekanisme pelepasan molekul dari vesikel ke target sel tujuan melalui perlekatan v-SNARE dan t-SNARE spesifik. Sumber gambar: http://nobelprize.org (dengan modifikasi) dan Nature Medicine, Vol 8 No. 10, 2002.

3. Thomas C. Südhof

  • Lahir di Goettingen, Jerman, 22 Desember 1955
  • Bidang yang ditekuni: Fisiologi sel
  • Afiliasi: Stanford University, California, Amerika Serikat
  • Penemuan: transmisi sinyal dari satu sel saraf ke sel saraf lainnya pada otak, serta bagaimana kalsium mengatur proses tersebut.

Schekman dan Rothman telah menemukan mekanisme bagaimana vesikel dapat berfusi atau bersatu dengan target sel yang tepat. Begitu pula pada jaringan saraf. Sel saraf akan melepaskan molekul yang disebut dengan neurotransmitter untuk menyampaikan sinyal secara cepat dan tepat pada sel saraf di dekatnya.  Proses bagaimana molekul sinyal bisa tersampaikan dari sel saraf yang satu ke sel saraf yang lain dengan presisi yang tepat masih belum dimengerti sepenuhnya.

Südhof kemudian berhasil menjelaskan bagaimana kalsium mengatur pelepasan molekul dari sel saraf dengan penemuan dua protein penting dalam proses fusi vesikel yang diatur oleh kalsium. Dua protein tersebut dinamakan Complexin dan Synaptotagmin. Complexin berperan dalam pengaturan proses eksositosis vesikel dari sel saraf satu ke sel saraf yang lain. Sementara itu, Synaptotagmin akan berikatan dengan kalsium dan mengaktifkan proses pelepasan neurotransmitter dari satu sel saraf ke sel saraf yang lain.

Proses fusi vesikel pada sel saraf. Südhof meneliti mekanisme kompleks protein yang menangkap sinyal kalsium dan menerjemahkan informasi tersebut untuk fusi vesikel dan melepaskan molekul dari sel saraf yang satu ke sel saraf yang lain. Sumber gambar: http://nobelprize.org (dengan modifikasi).

Proses fusi vesikel pada sel saraf. Südhof meneliti mekanisme kompleks protein yang menangkap sinyal kalsium dan menerjemahkan informasi tersebut untuk fusi vesikel dan melepaskan molekul dari sel saraf yang satu ke sel saraf yang lain. Sumber gambar: http://nobelprize.org (dengan modifikasi).

Schekman, Rothman, dan Südhof telah menemukan mekanisme perjalanan vesikel bermuatan molekul di dalam sel ragi dan juga manusia. Penemuan-penemuan ini tentunya sangat penting untuk memahami bagaimana molekul dapat didistribusikan secara tepat pada tubuh kita. Penemuan-penemuan ini juga menjadi sangat penting bagi dunia kedokteran karena banyak penyakit yang ditemukan merupakan akibat dari kelainan pada transpor vesikel dan mekanisme fusi vesikel pada sel. Di antaranya adalah penyakit-penyakit metabolik seperti diabetes mellitus (sering disebut penyakit kencing manis), yang diakibatkan oleh kelainan pada pengeluaran hormon insulin dari sel beta pankreas.

Selain itu, gen-gen penting dalam proses transpor vesikel yang ditemukan oleh para peraih nobel tersebut telah memberikan banyak sekali informasi mengenai mekanisme terjadinya beberapa penyakit. Hal ini memberikan wacana untuk pemberian terapi yang lebih tepat bagi penderita penyakit-penyakit tersebut. Penemuan-penemuan tersebut juga menunjukkan dengan detail bahwa sel memiliki pengaturan transportasi yang sangat harmonis sehingga molekul-molekul yang dihasilkan dapat sampai kepada sel target tujuan yang tepat dan bisa melakukan fungsi sel tersebut dengan tepat di saat yang tepat pula.

Di balik kesuksesan para peraih nobel tersebut, kita semua selalu bisa mengambil pelajaran bahwa sukses akan tercapai dengan kerja keras dan dedikasi yang tidak sebentar. Semua proses riset yang dilakukan di laboratorium atau semua buah hasil pemikiran mereka telah dikerjakan selama bertahun-tahun bahkan berpuluh-puluh tahun. Kecintaan mereka terhadap ilmu pengetahuan serta keinginan untuk bermanfaat bagi sesama manusia merupakan motivasi terbesar mereka.

Randy Schekman bersama putranya, Joel, di laboratorium pada tahun 1978. Sumber gambar: http://nobelprize.org

Randy Schekman bersama putranya, Joel, di laboratorium pada tahun 1978. Sumber gambar: http://nobelprize.org

Bahan Bacaan:

  • http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine
  • Mellman, I., and S.D. Emr. A Nobel Prize for membrane traffic: Vesicles find their journey’s end. The Journal of Cell Biology 2013.
  • Rothman, J.E. The machinery and principles of vesicle transport in the cell. Nature Medicine 2002.
  • Schekman, R.W., and J.E. Rothman.  SEC mutants and the secretory apparatus. Nature Medicine 2002.
  • Südhof, T.C. A molecular machine for neurotransmitter release: synaptotagmin and beyond. Nature Medicine 2013.

Penulis:
Sarrah Ayuandari, mahasiswi S3 di Innsbruck Medical University, Austria.
Kontak: ayuandarisarrah(at)gmail(dot)com.