Ketika jaringan (sekumpulan sel) di dalam tubuh manusia mengalami kerusakan atau penuaan, jaringan ini akan digantikan oleh jaringan yang baru. Tidak terkecuali jaringan pembuluh darah, ia akan melakukan proses adaptasi dengan cara membentuk pembuluh darah baru sebagai respon perubahan kondisi di sekitar lingkungannya yang tidak menguntungkan atau bahkan membahayakan bagi kelangsungan hidup jaringan tersebut. Proses ini disebut angiogenesis.
Angiogenesis dapat bersifat normal (fisiologis) maupun tidak normal (patologis). Pada angiogenesis yang bersifat fisiologis, angiogenesis dapat terlihat pada jaringan yang sedang tumbuh, penyembuhan luka, ataupun siklus menstruasi pada wanita. Sementara angiogenesis yang bersifat patologis terutama dapat ditemukan pada keganasan maupun pada penyakit lainnya seperti pada infeksi, inflamasi (peradangan), malformasi vaskuler (kelainan pembentukan pembuluh darah), dan penyakit yang dicetuskan oleh hipoksia (kekurangan oksigen pada jaringan).
Angiogenesis biasanya diawali oleh adanya faktor pencetus, dan hipoksia adalah faktor yang paling sering mencetus terjadinya angiogenesis. Pada tumor, jarak antara pembuluh darah dengan sel sangat mempengaruhi kadar oksigen yang berdifusi ke dalam sel. Semakin dekat jarak sel dengan pembuluh darah semakin besar kadar oksigen yang berdifusi ke dalam sel. Begitu pula sebaliknya, semakin jauh jarak antara pembuluh darah dengan sel, maka semakin kecil kadar oksigen yang berdifusi ke dalam sel.
Kondisi yang disebut sebagai hipoksia ini akan memicu aktivasi hypoxic-inducible factor (HIF) dan akan meningkatkan proses transkripsi beberapa gen faktor angiogenik. HIF juga berperan dalam menentukan nasib sel apakah akan terus bertahan hidup atau mati melalui peristiwa apoptosis (kematian sel yang terprogram). Beberapa faktor lain yang dapat mencetuskan terjadinya angiogenesis adalah stres mekanis (tekanan tinggi akibat pembesaran tumor), respon imun/inflamasi, dan mutasi genetik pada oncogene (gen yang berpotensi mencetuskan kanker) ataupun gen supresor tumor (gen pencegah terjadinya keganasan).
Gen yang termasuk ke dalam kelompok perangsang angiogenesis di antaranya adalah vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factors (bFGF), platelet-derived growth factors (PDGF), tumor necrosis factor-α (TNF-α), dan keratinocyte growth factor. Faktor angiogenik stimulator ini bekerja secara langsung dengan merangsang proliferasi (perbanyakan) dan migrasi dari sel endotel (pelapis pembuluh darah). Selain itu, faktor angiogenik stimulator bekerja secara tidak langsung dengan melibatkan sel lain yang turut berperan dalam proses angiogenesis.
Faktor angiogenik stimulator yang sudah dikenal luas dan berperan sangat dominan dalam proses angiogenesis adalah VEGF. VEGF bertanggung jawab terhadap peningkatan permeabilitas, vasodilatasi (pelebaran pembuluh darah), dan pembentukan pembuluh darah baru. Kinerja dari VEGF ini dibantu oleh faktor angiogenik lainnya yang terlibat dalam angiogenesis.
VEGF banyak diekspresikan secara berlebih oleh sebagian besar tumor ganas untuk merespon peningkatan kebutuhan akan oksigen dan nutrisi di sel. Kinerja dari angiogenik stimulator ini akan dihambat oleh angiogenik inhibitor, seperti thrombospondin-1, angiostatin, endostation, dan tumstatin. Angiogenik inhibitor memiliki cara kerja yang berbanding terbalik dengan angiogenik stimulator.
Sumber gambar: http://www.nature.com/nrm/journal/v8/n6/fig_tab/nrm2183_F2.html.
Angiogenesis mulai terjadi pada saat pertumbuhan tumor mencapai 1-2 mm atau ketika terjadi metastasis. Terdapat beberapa tahapan dalam proses pembentukan pembuluh darah baru pada angiogenesis. Angiogenesis tumor berlangsung dengan cara memperluas dan menumbuhkan sel-sel endotel, merubah bentuk dan memperluas pemasukan (insertion) jaringan interstisial ke dalam lumen (intususepsi), dan infiltrasi dari sel endotel prekursor yang berasal dari sumsum tulang (vaskulogenesis). Angiogenik inhibitor menghambat pertumbuhan tumor dan metastasis (penyebaran tumor).
Pembuluh darah pada tumor berbeda dengan pembuluh darah pada jaringan normal. Lapisan pembuluh darah tumor tidak hanya tersusun dari sel-sel endotel, tetapi juga terdapat sel tumor yang membentuk lapisan pembuluh darah tersebut. Hal ini berperan besar dalam terjadinya metastasis. Struktur dan fungsi pembuluh darah tumor tampak tidak teratur, baik bentuk mapun aliran darahnya. Pembuluh darah tampak berkelok-kelok dan berdilatasi dengan diameter yang sangat bervariasi.
Banyak terlihat percabangan-percabangan dan tumpang tindih pada pembuluh darah tumor yang dapat memperberat kondisi hipoksia pada tumor. Pada tumor yang memiliki hipervaskularisasi (pembentukan pembuluh darah secara berlebihan) akan ditemukan permeabilitas pembuluh darah yang tinggi. Hal ini disebabkan oleh banyaknya “kebocoran” yang terjadi di pembuluh darah tumor. Jarak antar-endotel yang melebar dan ketiadaan membran basalis (struktur yang menyokong lapisan endothelium) menyebabkan kebocoran yang tidak merata pada pembuluh darah tumor.
Bahan bacaan:
Penulis:
Ryan Yudistiro, Staf Fakultas Kedokteran Universitas Pelita Harapan, Departmen Kedokteran Nuklir dan MRCCC Siloam Hospital Semanggi, serta mahasiswa pascasarjana di Gunma University, Jepang. Kontak: ryannuclear(at)gmail(dot)com.
